Großvater Amandus und der Klebstoff im Gehirn

„Hi Leute, es wird spannend. Die Struktur könnte wichtig sein!“ Frederik Baumkötter sitzt in seinem Büro an der Technischen Universität Kaiserslautern und schaut auf den Computerbildschirm. Es ist September 2010 morgens um elf Uhr. Ein Kollege vom Biochemie-Zentrum der Universität Heidelberg hat ihm eine Mail geschickt, die Baumkötter aufhorchen lässt. Mehr als das.

Er atmet tief durch, scrollt mit der Maus herunter zu dem Bild, das der Kollege ihm an die Mail angehängt hat. Sein Herz schlägt schneller. Tatsächlich! Sie sind auf etwas gestoßen. Etwas, das bisher noch niemand entdeckt hat. Baumkötter und sein Team unter Professor Stefan Kins gehen der Sache nach. Bis heute.

Mehr als vier Jahre später, im Januar 2015, ist die Forschung immer noch in vollem Gange, das Team ist aber um einige Erkenntnisse reicher. Mittlerweile hat Baumkötter seine Dissertation erfolgreich beendet. Sein Büro befindet sich nun an der Technischen Universität Kaiserslautern, seit die ganze Gruppe 2009 mit Kins in die Pfalz gewechselt ist. Es ist ein kalter Januarmorgen, in den gentechnischen Laboren läuft Radio. Vor etwa zwei Wochen kam der Film „Honig im Kopf“ in die Kinos.

Es ist die Geschichte eines Alzheimer-Patienten, die über die Leinwände der Republik flackert. Dieter Hallervorden spielt den Großvater Amandus, der durch seine Krankheit für einigen Wirbel in der Familie und auch sonst so sorgt, verstanden einzig und allein von seiner einfühlsamen Enkelin.

alt Nur Enkelin Tilda (Emma Schweiger) lässt sich von Opa Amandus' (Dieter Hallervorden) Verwirrung nicht beirren. Fotoquelle: http://de.web.img2.acsta.net/newsv7/14/10/29/15/05/303636.jpg

Was genau im Gehirn von Großvater Amandus passiert, das interessiert auch Baumkötter. Seine Gruppe der Humanbiologie in Kaiserslautern hat dabei ein Protein im Auge, das ein weiterer Teil im Mosaik der Alzheimer-Forschung sein könnte. Das Protein heißt APP.

„APP hat zwei Funktionen, könnte man sagen“, so Baumkötter. Wir sitzen im Besprechungszimmer der Abteilung, auf seinem Laptop ist ein Bild des Proteins zu sehen. Das Protein befindet sich in der Außenhülle der Zellen, in der Membran. Der größte Teil vom APP ragt stabförmig nach außen wie ein Fühler. „Die eine Funktion ist die physiologische, also die Rolle im gesunden Körper. Die andere, die pathophysiologische Funktion, ist die, die zur Entstehung der Alzheimer Demenz beiträgt. Diese wird seit langem untersucht und ist bereits recht genau verstanden.“

Zwei andere Proteine kommen dabei ins Spiel: Die Enzyme β-Sekretase und γ-Sekretase. Sie schneiden einen Teil aus dem länglichen APP heraus. Dieses Fragment schwimmt dann außerhalb der Zelle herum und wird von nun an Aβ genannt. Dieser Vorgang geschieht auch bei gesunden Menschen. Also erst einmal ist das umher schwimmende Aβ ungefährlich.

Giftige Proteinablagerungen

Was ist bei Alzheimer nun das Problem? „Wir können uns diese Aβ stark vereinfacht als Legosteine vorstellen“, so Baumkötter. „Diese sind aus Aminosäuren aufgebaut und bestehen entweder aus 40 oder 42 Aminosäuren. Bei gesunden Menschen gibt es hauptsächlich Aβ40 aus 40 Aminosäuren. Bei Alzheimer Patienten haben sie aber zwei Aminosäuren mehr und werden deshalb Aβ42 genannt.“ Wichtig bei der Alzheimer Demenz ist das Verhältnis von Aß42 zu 40: Bei Patienten ist dieses erhöht, also mehr Aß42 als bei gesunden Menschen. Und wohingegen die normalen Aβ-Legosteine nicht so gut zueinander passen, passen die Aβ42-Legosteine prächtig zusammen. So gut, dass sie verklumpen und zu den sogenannten Plaques führen: „Proteinablagerungen, die für Nervenzellen giftig sind. Sie gehen zu Grunde und damit auch ihre Verbindungen untereinander. Daher rührt dann die Vergesslichkeit der Patienten.“

Baumkötter zeigt ein Bild von einem gesunden Gehirn und von einem Gehirn, in dem durch die Ablagerungen viele Plaques entstanden sind. Der Grund also, warum Großvater Amandus sich im Film so komisch verhält.
Wozu aber ist es gut im gesunden Körper, dass ein Teil aus dem Protein APP einfach herausgeschnitten wird? Baumkötter nickt – genau darauf will er hinaus: „Eigentlich geschieht nichts im Körper unnötig. Um also das Problem bei der Krankheit zu verstehen, muss man auch die Rolle des APP im gesunden Körper verstehen. Und diese physiologische Funktion ist noch nicht sehr gut untersucht.“

alt Was passiert im Kopf von Opa Amandus? Das interessiert auch Forscher an der TU Kaiserslautern. Fotoquelle: http://i1.web.de/image/156/30286156,pd=2,f=teaser-l/honig-kopf.jpg

Das will das Team im Keller des Gebäude 13 an der TU ändern. Geforscht wird in Laboren der Sicherheitsstufe 1 und 2. Gentechnische Anlagen, wie auch diese eine ist, unterliegen strengen Richtlinien. Die Forschung spielt sich ab im Mikroliterbereich, Pipetten, die 0,1 bis 0,5 Mikroliter umfassen können, finden sich an den Laborarbeitsplätzen. Es gibt jede Menge Reaktionsgefäße, Pufferlösungen, Zentrifugen, Kühlschränke, Mikrowellen und Inkubatoren. Werkzeuge für den Alltag. Um beispielsweise kleinen Proteinen auf die Spur zu kommen.

APP ist nicht unterm Mikroskop sichtbar. Es braucht ein kompliziertes Verfahren, um das Protein sichtbar zu machen. Dazu muss das Protein zu einem Proteinkristall wird. Hierfür wird es aus der Zelle isoliert und gereinigt. Anschließend werden verschiedene Pufferlösungen dazu gemischt und unter bestimmten Bedingungen bei einer gewissen Temperatur kann manchmal ein Kristall heranwachsen. Die Struktur dieses Kristalls kann dann mittels Röntgenstrahlen gelöst und auf einem Bildschirm sichtbar gemacht werden.
„Da sieht man dann auch, wo welches Atom ist“, so Baumkötter, den schon in der Schulzeit interessierte, was auf zellulärer Eben so vor sich geht.

APP - der Klebstoff im Gehirn?

Es gibt aber auch noch eine andere Art, um die Funktion von APP zu erforschen. Dabei geht es nicht darum, sich das Protein im Einzelnen anzuschauen, sondern das Verhalten von beispielsweise Mäusen, denen APP fehlt. Es wird die Ausprägung des Merkmals (kein APP) beobachtet, also den sogenannten Phänotyp. Für die Mäuse ist zwar eine andere Abteilung zuständig, aber sie können im Rahmen einer Kollaboration auch von Baumkötter und seinen Kollegen genutzt werden.
„Es wurde vermutet dass das ein eindrucksvoller Phänotyp sein muss, war aber erstaunt, dass eigentlich gar nicht viel passierte bei den Mäusen ohne APP“, erinnert sich Baumkötter. „Das liegt unter anderem daran, dass es APP-ähnliche Proteine gibt, die können das zum Teil ausgleichen.“ Erst im fortgeschrittenen Lebensalter der Mäuse zeigten sich Defizite im Lernen.

Mäuse ohne APP mussten Dinge immer wieder neu lernen und konnten sich bestimmte Abläufe nicht merken.

APP scheint bei Lernprozessen nämlich eine wichtige Rolle zu spielen. Wer Neues lernt, bei dem entstehen im Gehirn Verbindungen zwischen Nervenzellen. Diese Verbindungen nennt man Synapsen. Je häufiger eine neu gelernte Fähigkeit angewandt wird, desto stärker wird die Verbindung. APP könnte hier wie ein „Klebstoff“ zwischen den Zellen wirken.
Bei Mäusen ohne APP etwa zeigte sich, dass sie Dinge immer wieder neu lernen mussten und sich bestimmte Abläufe nicht merken konnten, weil die Synapsen sind stabil sind, der Klebstoff also nicht richtig funktioniert. All das sind Ergebnisse, die auch wichtig für die Kenntnisse der Alzheimer-Demenz sind. Auch sie helfen, zu verstehen, was in Opa Amandus‘ Gehirn nicht mehr richtig funktioniert und was helfen könnte, damit es wieder funktioniert.

Gehen wir zurück ins Jahr 2010: Für seine Doktorarbeit will Baumkötter genauer herausfinden, wie die Interaktion zwischen den Zellen mittels APP funktioniert. „Am liebsten wollte ich die Struktur der Interaktionsfläche lösen“, so Baumkötter. Er vergleicht das Protein mit einer Perlenkette, bei der man die einzelnen Perlen genauer kennen möchte. Er geht tief in die Materie hinein, untersucht die atomare Ebene. Dazu hat er Hilfe beim Biochemie-Zentrum Heidelberg bekommen.

"Es wurde total spannend. Wir haben uns gefragt: Ist das tatsächlich so? Oder ist es Zufall? Bindet Kupfer tatsächlich an dieser Stelle?“

Und tatsächlich: Proteinkristalle sind gewachsen, es kann losgehen. Doch dann die Enttäuschung: Die erhoffte Interaktionsfläche des APPs ist nicht vollständig zu erkennen. „Da war dann erst mal zwei Tage Ruhe“, sagt Baumkötter. „War schon eine ziemliche Enttäuschung.“ Doch dann erhält er die Mail von seinem Kollegen vom Biochemie-Zentrum.
Sie sind auf etwas gestoßen: Eine Stelle des Proteins APP, an die Kupfer binden kann. Kupfer? „Das war großartig“, so Baumkötter. „Es wurde total spannend. Wir haben uns gefragt: Ist das tatsächlich so? Oder ist es Zufall? Bindet Kupfer tatsächlich an dieser Stelle?“
Bisher war nur eine Kupferbindestelle entdeckt worden, Baumkötter fand die zweite. Ein weiteres Steinchen im Mosaik der Forschung. Und ein Antrieb, weiter Fragen zu stellen. Um das Rätsel letztendlich vollkommen lösen zu können und das Mosaik Stück für Stück zusammenzusetzen.

Diese Reportage wurde mit dem 1. Preis für die beste Wissenschaftsreportage 2015 an der Technischen Universität Kaiserslautern ausgezeichnet.